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肾脏纤维化发生机制研究进展

肾病康复网 http://www.shenkang.org 文章来源:肾病康复网 更新时间:2010-11-23 11:36:08

  肾脏纤维化发生机制研究进展:肾脏纤维化是慢性肾脏病发展为慢性肾衰竭的关键原因,其病理特征为肾单位结构毁损,肾脏固有细胞消失,细胞外基质成份堆积。据国际肾病学会估计,全球成人CKD患病率高达10%,其中不少患者将不可避免地因肾脏纤维化而发展为慢性肾衰竭。慢性肾衰竭患者必须依赖肾脏替代治疗维持生命,我国目前接受肾脏替代治疗的患者人数正以每年11%的速度增长,医疗费用巨大。攻克肾脏纤维化一直成为慢性肾衰竭防治中最为关键的科学问题。

  人类对肾脏纤维化认识已经数百年。早在欧洲文艺复兴时期,意大利解剖学家米开朗基罗就发现肾脏发生萎缩。1827年,英国医生Bright首先发现肾炎能够引起肾脏萎缩。1952年,RobertPlatt提出肾脏结构改变最终可能引起肾功能衰竭。1955年,PoulIversen和ClausBruns首次将肾脏活组织检查应用于肾脏病诊断。

  目前人们已经认识到肾脏纤维化是肾脏慢性炎症疤痕修复的灾难性结局。因此攻克肾脏纤维化,必须要搞清楚肾脏炎症反应是如何启动的,炎症反应启动后肾脏固有细胞发生了哪些反应,这些反应如何才能被临床监测和控制等一系列科学难题。

  肾脏的炎症反应是如何启动的?

  肾脏炎症反应是肾脏纤维化形成的始动因素。研究证实,包括创伤、感染、免疫反应、血流动力学改变、代谢紊乱、遗传性疾病在内的多种病因均可诱导肾脏发生炎症反应。现在认为,肾小球毛细血管内皮细胞最易遭受各种损害性因素的刺激,内皮细胞损伤是激发肾脏炎症反应形成的重要原因。内皮受损后,一方面会引起血小板聚集、促凝血物质释放,局部微血栓形成;另一方面,促炎物质释放,炎症细胞浸润、粘附,释放炎症介质(包括生长因子、趋化因子、肿瘤坏死因子等)。

  而炎症介质对肾脏固有细胞(如上皮细胞、足细胞、内皮细胞和肾小管上皮细胞等)和炎症细胞的交互作用起着十分重要的沟通、联络和激化作用。它们刺激系膜细胞增殖肥大和激活,细胞外基质产生过多;导致足细胞表型改变,促进与肾小球壁层上皮细胞形成球囊粘连,引起肾小球硬化形成。可见,阐明肾脏炎症反应启动和持续的分子机制对于阐明肾脏纤维化始动机制具有十分重要的意义。

  肾脏固有细胞在纤维化发生过程中的生物学作用是如何调控的?

  肾脏固有细胞是构成正常肾脏结构的基础,在纤维化形成过程中,它们不仅是被动受害者,还是主动参与者。炎症介质通过介导肾脏固有细胞发生表型转化,即细胞逐渐丧失自身的表型特征,获得间充质细胞表型,而分泌大量细胞外基质。细胞外基质成份积聚后又反过来促进固有细胞凋亡,肾单位结构毁损,最终遗留大量疤痕组织。显然,阐明炎症介质调控固有细胞行为的分子机制是我们揭开肾脏纤维化神秘面纱的突破口。最近大量研究发现,多条分子信号径路可能调控肾脏纤维化形成过程中固有细胞的行为。例如转化生长因子β(TGFβ)作用于细胞后可触发Smad、p38MAPK、JNK、和Rho等多条信号转导通路,调节核转录因子(NF-κB、Snail、Twist等)的分布和水平,从而使细胞正常生物学行为发生转变,如诱导系膜细胞增殖肥大、足细胞损伤、小管上皮细胞间充质转化(epithelial-to-mesenchynaltransition,EMT),不断合成细胞外基质成分。但是,不同炎症介质它们作用的信号通路不同,它们是如何殊途同归,最后协调有序的促进纤维化形成,仍然是人们百思不得其解的难题。

  人类有无可能逆转肾脏炎症修复过程中纤维化的结局?

  人体修复炎症损伤主要有两种形式:一是由损伤周围的同种细胞来修复,部分或完全恢复原组织的形态及功能;二是由纤维结缔组织来修复,它无法恢复原有组织的结构和功能。有趣的是,大多数急性肾炎和单纯性急性肾小管坏死均以第一种方式修复。而慢性肾脏病则以纤维化方式来修复。肾脏纤维化不可避免地破坏肾单位,最终造成慢性肾衰竭。

  肾脏纤维化形成过程可否进行无创性动态监测?

  由于肾脏纤维化发生过程中悄无声息,病人不知不觉,此为早期防治慢性肾衰竭带来很大困难。过去50多年来,肾活检已成为肾脏纤维化诊断最可靠的手段,但作为一种创伤性检查,其临床应用受到限制。随着检测技术的进步,人们发现,尿液中可以检测到多种炎症介质和肾脏固有细胞标志物,且它们和肾脏纤维化程度密切关联。因此,对尿液中炎症介质、足细胞、上皮细胞或间充质细胞生物标志物的检测有可能为临床预测肾脏纤维化提供新颖的手段。目前这一领域研究正方兴未艾。人们有理由相信,各种先进的检测技术和循证医学方法将为临床最终找到敏感、特异、无创的新型肾脏纤维化诊断方法。

  如何开发有效的肾脏纤维化靶向性治疗药物?

  对肾脏纤维化过程中固有细胞行为改变及其关键分子调控机制的认识,也有可能为寻找肾脏纤维化的防治靶点提供新思路和新策略。1985年,Anderson和Brenner首次发现血管紧张素II(angiotensinII,AngII)通过肾小球内高压力而促进肾小球硬化后,即将AngII转换酶抑制剂(ACEI)和AngII受体拮抗剂(ARB)成功应用于慢性肾脏病的治疗。现已证实,早期合理使用ACEI或ARB治疗可有效降低血压和蛋白尿,抑制肾脏纤维化。但是这类药物似乎并不能完全阻断肾脏纤维化的发展。

  2003年,哈佛大学Zeisberg等人证实骨形态发生蛋白-7(BMP-7)能够拮抗TGF-β1诱导的上皮细胞间充质转化,并逆转肾脏纤维化,这一发现为人们逆转纤维化打开了一扇亮窗。不过,抗肾纤维化药物的开发,可谓是前途光明,道路曲折。需要找准靶点,需要基础科学家、生物工程人员、药物学家和临床学家的共同努力。

  总之,尽管人类在攻克肾脏纤维化的道路上仍步履维艰,但在历经数十年辛勤探索后,我们已经从细胞和分子水平上初步描绘出了肾脏纤维化发生的路线图(roadmap)。面对日益增多的慢性肾衰患者,我们应当义无反顾,勇往直前,彻底揭开肾脏纤维化神秘的面纱,努力还人类一个健康的肾脏。

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